АНАЛИЗ ОМИКСНЫХ ДАННЫХ: ЭМПИРИЧЕСКАЯ НУЛЕВАЯ ГИПОТЕЗА И ПОИСК КЛАСТЕРОВ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ P-ЗНАЧЕНИЙ

Резюме: Современные высокопроизводительные “-омиксные” технологии делают возможным одновременную проверку большого числа гипотез с целью выявления существенных различий между выборками. Примерами являются исследования, в которых для разных нозологических форм сравниваются активности десятков тысяч генов. Контроль доли ложноположительных обнаружений проводится в предположении того, что в отсутствии различий p-значения некоррелированы и равномерно распределены от 0 до 1, а интересные обнаружения, перспективные для дальнейших исследований, имеют экстремально малые или большие p- значения. Однако даже при небольших отклонениях от теоретической нулевой гипотезы гистограмма p-значений перестает соответствовать равномерному распределению, приобретая L, J или U образный вид. Это приводит к потере контроля над ложноположительными обнаружениями. Предлагается пригодный в данной ситуации способ поиска экстремальных p-значений, который производится в два этапа. Вначале на основе изучения центральной части гистограммы подбирается эмпирическая нулевая гипотеза и p-значения пересчитываются, так что гистограмма для центральных значений приближается к равномерной. На втором этапе в полученном массиве p-значений проводится статистически мотивированный поиск кластеров в окрестности 0 и (или) 1. Данный подход позволяет найти те, возможно существующие случаи, когда эмпирическая нулевая гипотеза не выполняется. Таким образом, анализ массива p- значений сводится к поиску кластеров на фоне неоднородного шума.

Ключевые слова: статистически мотивированный поиск кластеров, эмпирическая нулевая гипотеза, униформизация гистограммы, поиск кластеров в массиве p-значений, цензурированное бета распределение, крупномасштабное тестирование.

A.M. Pyatnitskiy, V.M. Gukasov

MICS DATA ANALYSIS: EMPIRICAL NULL HYPOTHESIS AND SEARCH FOR CLUSTERS OF EXTREMAL P-VALUES

Summary: Modern high-throughput “-omics” technologies make it possible to simultaneously test a large number of hypotheses in order to identify significant differences between samples. Examples are studies in which the activities of tens of thousands of genes are compared for different nosological forms. The rate of false positive detections is controlled under the assumption that the p-values corresponding to the no-difference null hypothesis are uncorrelated and uniformly distributed from 0 to 1, while interesting detections that are promising for further research have extremely small or large p-values. However, even small deviations from the theoretical null hypothesis cause the p-value histogram to no longer correspond to a uniform distribution, taking on an L, J, or U shape. This results in a loss of control over false positive detections. A suitable method for searching for extreme p-values in this situation is proposed, which is carried out in two stages. First, based on studying the central part of the histogram, an empirical null hypothesis is selected and the p-values are recalculated so that the histogram for the central values approaches uniform. At the second stage, a statistically motivated search for clusters in the vicinity of 0 and (or) 1 is carried out in the resulting new array of p-values. This approach makes it possible to find those possibly existing cases when the empirical null hypothesis is not satisfied. Thus, analysis of an array of p-values comes down to searching for clusters against a background of inhomogeneous noise.

Keywords: statistically motivated clustering, empirical null hypothesis, histogram uniformization, searching for clusters in an array of p-values, censored beta distribution, large scale testing.

DOI: 10.34219/2306-3645-2024-14-3-13-23